A photo of a young boy receiving dialysis.

Succès de greffe sans médicaments immunosuppresseurs

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Avec trois enfants, leurs reins nouvellement transplantés ne nécessiteront peut-être jamais l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs.

En plus du rein qu’ils ont reçu d’un parent en raison de l’immunodéficience rare en lymphocytes T et du syndrome d’insuffisance rénale primaire qu’ils avaient (dysplasie immuno-osseuse de Schimke), les enfants ont reçu un conditionnement à intensité réduite et des cellules hématopoïétiques appauvries en lymphocytes T αβ et B CD19. moelle osseuse de ce parent haploidentique.

« Le chimérisme hématopoïétique complet du donneur et la tolérance fonctionnelle ex vivo des lymphocytes T ont été atteints, et les patients ont continué à avoir une fonction rénale normale sans immunosuppression 22 à 34 mois après la transplantation rénale », ont rapporté Alice Bertaina, MD, PhD de l’Université de Stanford en Californie, et ses collègues. dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

C’est un pas en avant remarquable, ont déclaré Thomas Spitzer, MD, du Massachusetts General Hospital à Boston, et David Sachs, MD, de l’Université Columbia à New York, dans un éditorial d’accompagnement.

« La séparation d’avec [graft-versus-host disease or GVHD] de l’effet greffon contre tumeur et l’induction d’une tolérance immunitaire fonctionnelle, définie par l’absence d’une réponse immunitaire destructrice en l’absence d’immunosuppression systémique, sont considérés comme le « saint graal » de la GCSH [hematopoietic stem-cell transplantation] ou la transplantation d’organes solides », ont-ils écrit.

« L’absence d’immunosuppression après une transplantation d’organe a un potentiel énorme, car la thérapie immunosuppressive à vie est parfois compliquée par des complications débilitantes ou potentiellement mortelles, y compris, mais sans s’y limiter, des infections graves et un cancer secondaire », ont ajouté Spitzer et Sachs.

Certains succès antérieurs à cet égard ont été obtenus lors d’essais cliniques de transplantation chez l’adulte. Une tolérance immunitaire et des réponses antitumorales à long terme ont été observées dans sept cas sur dix de greffes combinées de moelle osseuse et de rein compatibles HLA et haploidentiques réalisées chez des patients atteints de myélome multiple et d’insuffisance rénale terminale. En dehors du contexte du cancer, d’autres petites études ont combiné la GCSH et la transplantation rénale avec une tolérance immunitaire soutenue chez la majorité des patients.

La série de cas du groupe de Bertaina était une « expérience remarquable » démontrant le « potentiel de la HSCT et de la transplantation rénale combinées ou séquentielles pour corriger les troubles de l’hématopoïèse et de l’immunodéficience et pour induire une tolérance à l’allogreffe rénale », selon les éditeurs.

La façon dont les cellules souches ont été traitées, avec l’épuisement des cellules T αβ, élimine le type de cellules immunitaires qui causent la GVHD et permet des greffes génétiquement semi-appariées.

L’immunodéficience de la dysplasie immuno-osseuse de Schimke « a sans aucun doute contribué à la réussite de la greffe de HSCT du donneur sans GVHD à travers une barrière HLA, malgré l’épuisement des lymphocytes T de l’inoculum du donneur », ont noté Spitzer et Sachs. « Par conséquent, les spécificités de cette stratégie peuvent ne pas s’appliquer à toutes les approches d’induction de la tolérance. Néanmoins… c’est une stratégie qui pourrait également être envisagée pour les patients atteints d’autres conditions où un chimérisme soutenu du donneur entier est souhaitable. »

Les chercheurs ont noté qu’un autre groupe avait déjà tenté quelque chose de similaire dans la dysplasie immunoosseuse de Schimke, mais quatre des cinq patients sont décédés de causes liées à la HSCT, probablement en raison d’une sensibilité accrue aux agents endommageant l’ADN utilisés dans les régimes de conditionnement myéloablatif.

Dans leur série des trois premiers patients traités par une greffe dite « duale immunitaire/organe solide », les patients ont reçu de la globuline antithymocyte (7,5 mg/kg), puis de la fludarabine (1 mg/kg/jour pendant 4 jours) et du cyclophosphamide ( 1 200 mg/m2), suivie d’une irradiation corporelle totale (200 cGy) et de rituximab (200 mg/m2) pour se préparer au HSCT.

Une fois que le chimérisme myéloïde et lymphoïde du donneur a été confirmé après HSCT (à 5, 5,5 et 10 mois pour chaque patient), le rein du donneur vivant a été transplanté à partir du parent haploidentique qui a fait don de l’HSCT. Les patients ont reçu de la méthylprednisolone peropératoire et postopératoire à faible dose de prednisone et de tacrolimus par voie orale pour réduire l’inflammation de reperfusion, qui s’est résolue au jour 30, et aucune autre immunosuppression n’a été administrée.

Aucun signe clinique de rejet n’a été observé chez les patients. La fonction rénale est normale 22 à 34 mois après la greffe. Deux patients ont montré une réponse protectrice aux vaccinations ultérieures et le troisième attendait les données de titre au moment de la publication.

Un an après la transplantation rénale, les cellules mononucléaires du sang périphérique ont montré une tolérance fonctionnelle aux cellules stimulatrices dérivées de leur parent donneur – « et peuvent donc ne pas être en mesure de provoquer le rejet d’une greffe même en l’absence d’immunosuppression », ont noté les chercheurs. Mais ses cellules immunitaires ont répondu normalement et ont proliféré en présence de cellules stimulatrices dérivées de son parent non donneur ou d’un témoin sain et non apparenté.

« D’autres études seront nécessaires pour déterminer si ces résultats peuvent être obtenus chez les receveurs d’allogreffe avec une immunité intacte des lymphocytes T et une hématopoïèse pré-transplantation », a déclaré le groupe de Bertaina.

Ils étendent maintenant le protocole pour inclure les enfants qui avaient initialement rejeté les greffes de rein et prévoient d’explorer son extension à d’autres greffes d’organes solides, y compris de donneurs décédés.

« C’est un défi, mais ce n’est pas impossible », a déclaré Bertaina dans un communiqué. « Nous avons besoin de 3 à 5 ans de recherche pour que cela fonctionne bien. »

divulgation

L’étude a été soutenue par la Fondation Kruzn for a Kure.

Bertaina n’a révélé aucun lien avec l’industrie.

Sachs a révélé des liens avec IBT-Med. Spitzer a annoncé Bluebird Bio, Qihan Biotech, Syneos Health, Parexel (maintenant Perceptive Informatics), Shire North American Group, Focus Diagnostic Medicine, Jazz Pharmaceuticals, Thompson, Miller et Simpson, le conseil consultatif médical de la Bone Marrow Foundation et Ossium Health.

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